Vatisa

Genetik och cancer - familjär adenomatös polypos (FAP)

Familjär adenomatös polypos (FAP), även kallad familjär polypos coli, adenomatös polypos coli, eller Gardner syndrom, ses i cirka en på 8.000 personer. Termen "Gardner syndrom" har ibland använts för att referera till patienter som manifesterar extracolonic funktioner.

I sin klassiska form, är FAP kännetecknas av följande:

  • polypos - utveckling av flera godartade (noncancerous) adenomatös polyper (> 100) i tjocktarmen och ändtarmen, som beskrivs som att ha en "tät mattliknande utseende" på koloskopi eller sigmoidoskopi.

  • tidig ålder för debut
    Polyper börjar utvecklas vid en medelålder på 16 år (intervall av sju till 36 år).

  • en nästan 100 procent risk för kolorektal cancer i frånvaro av behandling för polypos (kolektomi, eller operera bort tjocktarmen)

  • autosomalt dominant arv (vertikal överföring genom antingen moderns och faderns linje)

  • en ökad risk för andra hälsoproblem som polyper i övre mag-tarmkanalen, osteom (godartade beniga utväxter), epidermoid cystor (hudskada), desmoid tumörer (lokalt invasiva tumörer som växer aggressivt och kan vara livshotande), medfödda hypertrofi av retinal pigment (CHRPE), och dentala avvikelser

  • en ökad risk för sköldkörteln, tunntarm, pankreas, och magecancer, hjärntumörer och hepatoblastoma (en barndom levertumör)

En tumörsuppressorgen kallas APC, belägen på kromosom 5, orsakar de flesta fallen av FAP. Så gott som alla personer som har en mutation i APC-genen som orsakar den klassiska formen av FAP kommer att utveckla kolorektala polyper i fjärde eller femte decennium av livet (utan stöd). Dock är uppkomsten variabel. Tänk på följande:

Debutåldern

Människor som har en mutant APC-genen som kommer att ha adenom i tjocktarmen

10 år

15 procent

20 år

75 procent

30 år

90 procent

40 till 50 år

praktiskt taget alla personer med en mutation som inte har haft någon intervention (t.ex. operation)

Eftersom FAP har en sådan tidig ålder debut, börjar cancerscreening ofta i barndomen. Dessutom är genetisk testning av utsatta barn ett särskilt övervägande. Vanligtvis, genetiska tester är inte ett alternativ för personer som anses minderåriga om det inte finns någon typ av medicinsk nytta för att motivera att testa. FAP är en autosomalt dominant cancer genetiska syndrom, vilket innebär att ett barn vars förälder har sjukdomen har en 50/50 chans att ärva den familjära APC genmutation. Det finns en lika troligt chans att barnet inte kommer att ärva den familjära APC-mutationen, som skulle skona barnet från att behöva genomgå årliga undersökningar (dvs. sigmoidoskopi ) om de befanns vara mutationsnegativt. Således, eftersom genetisk testning kan ha en inverkan på medicinsk behandling, är genetisk testning av barn i riskzonen för klassisk FAP ett alternativ som kan övervägas.

APC-genen är en tumörsuppressorgen, som vanligtvis har till uppgift att kontrollera celltillväxt och celldöd. Var och en har två APC-gener (en på varje kromosom # 5). När en person har en förändrad, eller muterade, APC-genen, deras risk att utveckla polyper och deras risk för cancer ökar.

Båda kopiorna av en tumörsuppressorgen måste ändras, eller muteras, innan en person kommer att utveckla polyper eller cancer. I FAP, är den första mutationen ärvs från antingen modern eller fadern och är därför närvarande i alla celler i kroppen. Detta kallas en könsceller mutation. Det är inte förrän den andra kopian av den gen som är muterad i, till exempel, en koloncell, som en polyp utvecklas. För att en godartad polyp att bli elakartade (cancer), ska polyp förvärva mutationer i flera ytterligare tillväxt kontrollgener. Förlust av båda kopiorna av APC är bara det första steget i processen för cancerutveckling. Vad som orsakar dessa ytterligare mutationer som skall förvärvas är okänd. Möjliga orsaker är kemiska, fysikaliska eller biologiska miljöexponeringar eller chans fel i cellreplikation. Eftersom vi inte vet hur man kan förebygga dessa mutationer uppstår, är behandlingen för klassisk FAP en kolektomi, ett avlägsnande av kolon polyper en gång utvecklas innan de blir farliga.

Det är viktigt att komma ihåg att APC-genen inte ligger på könskromosomerna. Därför kan mutationer ärvs från modern eller faderns sida av familjen. I en tredjedel av fallen, är APC-mutationen "de novo", vilket betyder att det inte var ärftlig, men förekom för första gången i en familj i personen med symtom. Personer med de novo mutationer fortfarande sända dem i samma arvsmönstret (autosomalt dominant), vilket innebär att det finns en 50/50 chans för dem att passera mutation till ett barn (oavsett kön).

Vad är genotyp-fenotyp variationer?

Hundratals mutationer har hittats i hela APC-genen. Det har länge varit känt att vissa familjer med APC-mutationer har olika symtom än andra. Studier som jämför symtom hos patienter med olika och liknande APC mutationer har gjorts för att se om det finns några samband. En korrelation mellan specifika mutationer och symtom som kallas en "genotyp-fenotyp" korrelation. Genotyp-fenotyp korrelationsstudier för APC-genen har visat att lokaliseringen av en mutation i genen ger viss information om de typer av FAP hälsoproblem en person kommer att ha. Till exempel är mutationer i vissa delar av genen associerad med en ökad frekvens av desmoid tumörer (lokalt invasiva tumörer som växer aggressivt och kan vara livshotande), osteom (godartade beniga utväxter), och epidermoid cystor (hudskada). Var i genen en mutation ligger också ger viss information om polyp bördan (antalet polyper en person kommer att utveckla). Även om vissa korrelationer existerar, finns det ofta variationen i symptom mellan människor som har samma mutation. Detta beror på att andra produkter än APC-mutationen (miljöfaktorer, andra genetiska faktorer) faktorer bidrar till utvecklingen av polyper och cancer.

Vad är försvagad FAP?

En försvagad form av familjär adenomatös polypos (AFAP) har identifierats. Individer med AFAP utvecklar färre än 100 adenomatös polyper (genomsnitt 30 polyper) och polyper är mer sannolikt att uppstå på höger sida av tjocktarmen än i klassisk FAP. Risken att utveckla tjocktarmscancer ökar, men den genomsnittliga åldern för diagnos är äldre (50-55 år) än i den klassiska formen. Några av de andra hälsoproblem som är förknippade med klassisk FAP förekommer även i försvagad form, dock fall av medfödda hypertrofi av retinal pigment (CHRPE) och desmoid tumörer sällan sett.

Mutationer i tre specifika områden av APC-genen har förknippats med den AFAP fenotypen. Den polyp bördan (antal polyper som utvecklas) och risken för andra FAP manifestationer varierar beroende på i vilket område mutationen finns.

Till skillnad från FAP, kommer inte alla personer med AFAP-associerad APC mutationen utvecklar polyper, och livstid chans att utveckla polyper är okänd. Förekomsten av AFAP är också okänd, men tros vara ungefär densamma eller lägre än klassiska FAP.

Vad är en I1307-K-mutation?

En APC-mutation i synnerhet kallade I1307-K, finns i 6 procent av Ashkenazi judiska befolkningen. Denna mutation är associerad med en 10 procent till 20 procent risk för kolorektal cancer (drygt fördubblad risk att någon annan i den allmänna befolkningen). Däremot har människor med denna mutation inte är närvarande med den klassiska "matta av polyper" i colorectumen ses i FAP.

Vad är MYH-associerad polypos (MAP)?

Mutationer i MYH genen ökar risken för en individ att utveckla flera kolorektala polyper eller kolorektal cancer. Till skillnad från de flesta polypos och kolorektalcancer störningar, är MAP betraktas som en autosomal recessiv sjukdom. Det innebär att individer med MAP har mutationer i båda kopiorna av sin MYH gen.

Antalet polyper i individer med MAP kan vara allt från några få till hundratals. Symptomen på MAP överlappning med både familjär adenomatös polypos (FAP) och dämpas FAP. Genetisk testning för mutationer i MYH genen finns och bör övervägas hos individer som misstänks ha FAP eller försvagad FAP som inte har mutation i APC-genen. Det är för närvarande inte känt om individer med bara en MYH mutation har en förhöjd risk för kolorektala polyper och cancer.