Ärftlig bröstcancer äggstockscancer (HBOC) syndrom kännetecknas av följande egenskaper i en familj:
En tidig ålder debut av bröstcancer (ofta före 50 års ålder)
Familj historia av både bröst-och äggstockscancer
Ökad risk för bilaterala cancer (cancer som utvecklas i båda brösten, eller båda äggstockarna, oberoende) eller en individ med både bröst-och äggstockscancer
En autosomalt dominant arv (överföring via antingen modern eller faderns sida av familjen)
En ökad incidens av tumörer i andra specifika organ, till exempel prostata
Andra faktorer som ökar risken för att en familj har ärftlig bröstcancer äggstockscancer syndrom inkluderar:
Familj historia av manlig bröstcancer
Ashkenazi judisk härkomst
Vilka är BRCA1 och BRCA2?
I 1990, DNA-kopplingsstudier på stora familjer med ovanstående egenskaper identifierade den första gen associerad med bröstcancer. Forskare som heter denna gen "bröstcancer 1" eller BRCA1 (uttalas brak-uh). BRCA1 är belägen på kromosom 17. Mutationer i den gen som överförs på ett autosomalt dominant mönster i en familj.
Eftersom det var uppenbart att inte alla bröstcancer familjer var kopplade till BRCA1, studier fortsatte och år 1994 upptäckte forskare en annan gen (liknande BRCA1) och gav den namnet BRCA2. BRCA2 är belägen på kromosom 13. Mutationer i denna gen är också överföras på ett autosomalt dominant mönster i en familj.
Både BRCA1 och BRCA2 är tumörsuppressorgener som vanligtvis har jobbet att kontrollera celltillväxt och celldöd. Var och en har två BRCA1 (en på varje kromosom # 17) och två BRCA2 (en på varje kromosom # 13). När en person har en förändrad eller muterad kopia av antingen BRCA1-eller BRCA2-genen, deras risk för olika bröst-, äggstocks-, prostata-, struphuvud, magcancer, och melanom cancer ökar.
Emellertid mutationer i dessa gener är sällsynt i den allmänna populationen. Uppskattningar är att de står för mer än 5 till 10 procent av alla bröst-och äggstockscancer fall. Ändå är den vanligaste orsaken till ärftlig bröstcancer en ärftlig mutation i BRCA1 och BRCA2. Risken kan vara så hög som 80 procent för medlemmar i vissa familjer med BRCA-mutationer.
Båda kopior av en tumörsuppressorgen måste ändras eller muterade innan en person kommer att utveckla cancer. I HBOC, är den första mutationen ärvs från antingen mamma eller pappa och är därför närvarande i alla celler i kroppen. Detta kallas en könsceller mutation. Oavsett om en person som har en könsceller mutation kommer att utveckla cancer och där cancern (s) kommer att utvecklas beror på var (vilken celltyp) den andra mutationen inträffar. Till exempel, om den andra mutationen är i äggstocken, då ovarian cancer kan utvecklas. Om den är i bröst, bröstcancer kan utvecklas. Processen för tumörutveckling kräver faktiskt mutationer i flera tillväxtkontrollgener. Förlust av båda kopiorna av BRCA1-eller BRCA2 är bara det första steget i processen. Vad som orsakar dessa ytterligare mutationer som skall förvärvas är okänd. Möjliga orsaker är kemiska, fysikaliska eller biologiska miljöexponeringar, eller chans fel i cellreplikation.
Vissa individer som har ärvt en könsceller BRCA1 eller BRCA2 mutation aldrig utvecklar cancer eftersom de aldrig får den andra mutationen som krävs för att slå ut funktionen av genen och starta processen för tumörbildning. Detta kan göra att cancern verkar hoppa generationer i en familj, när det i själva verket är närvarande mutationen. Människor med en mutation, oavsett om de utvecklar cancer, har emellertid en 50/50 chans att passera mutationen vidare till nästa generation.
Det är också viktigt att komma ihåg att de generna BRCA1 och BRCA2 som inte är belägna på könskromosomerna. Därför kan mutationer ärvs från modern eller faderns sida av familjen.
Vad är en grundarens effekt?
En sista punkt som måste förstås om BRCA1 och BRCA2 är ett begrepp som kallas "grundare effekten." Majoriteten av de människor som har en BRCA1 eller BRCA2 mutation har en unik mutation - en som är specifika för dem och deras familj. Hittills har hundratals unika mutationer identifierats i både BRCA1 och BRCA2. Det finns dock några undantag. Till exempel har vissa återkommande mutationer hittats i individer av Ashkenazi judisk härkomst, och människor från Holland, Island och Sverige. Mutationer återkommer i dessa grupper på grund av en grundarens effekt. "Grundarna" är en liten grupp människor som på grund av geografiska eller religiös isolering, interbreed. När en liten grupp människor interbreeds över generationer, kan specifika sällsynta mutationer återkommer och blir vanligare i befolkningen. Detta kallas en grundarens effekt.
Dagens Ashkenazi judiska befolkningen uppstod från en liten grupp av grundarna, av vilka en eller flera ska ha utförts specifika mutationer i BRCA1 och BRCA2. Framför allt finns det tre mutationer (två i BRCA1 och en i BRCA2) som står för majoriteten av BRCA-mutationer ses i personer av Ashkenazi judisk härkomst. Denna information har praktisk betydelse när det gäller genetisk testning eftersom vissa laboratorier erbjuder nu "etnisk-specifika" mutationspaneler. I stället för att söka igenom hela genen varje gång en person testas, i vissa fall, laboratorier kan istället först söka efter specifika mutationer som baseras på en persons etniska bakgrund. Grundaren effekten är också viktigt i Ashkenazi judiska individer eftersom det har lett till en ökad förekomst av BRCA-mutationer i denna population. I den allmänna befolkningen, beräknas att en av 800 personer har en mutation i BRCA1 eller BRCA2. Däremot en i 40 Ashkenazi individer har en av de återkommande mutationer. Detta ökad förekomst får konsekvenser när det gäller att bedöma betydelsen av en familjehistoria av bröst-och äggstockscancer i Ashkenazi kontra icke-Ashkenazi människor.