Infektion, inflammation och psykisk sjukdom

Immun privilegierade-eller påverkas?

De immunsystemet fungerar delvis genom att släppa lös inflammatoriska celler som identifierar och förstör virus, bakterier och andra orsaker till sjukdomen. Men denna formidabla eldkraft kan döda friska vävnader tillsammans med främmande inkräktare.

I hjärnan, skulle detta vara förödande, eftersom hjärnceller inte regenererar liksom celler i andra områden i kroppen. Den traditionella synen har varit att hjärnan är "immun privilegierade", vilket betyder att den är på något sätt skyddas på olika sätt från inflammation våldsamma angrepp.

Men detta synsätt har ifrågasatts på två fronter. För det första föreligger konsensus nu att hjärnans immun privilegium är inte absolut, utan är istället ett regelverk som ibland inte fungerar. Ett exempel är den neurodegeneration tydlig i multipel skleros, där immunsystemet angriper myelinskidan runt nerv förlängningar.

För det andra föreslår en växande mängd forskning som immunsystemet kan stödja hjärnans hälsa på flera sätt. En studie på möss, till exempel, fann att komplementkaskaden, en biokemiska väg som hjälper tydliga sjukdomsframkallande inkräktare från kroppen, kan också bidra till att beskära synapser i hjärnan. Annan forskning har funnit att ett immunförsvar enzym, indoleamine 2,3-dioxygenas (IDO) påverkar cirkulerande nivåer av tryptofan, en aminosyra som är en föregångare till signalsubstansen serotonin i hjärnan. Sådana insikter i immunsystemet bidrag till hjärnans hälsa har förnyat intresse för hur den skall aktiveras som svar på infektion eller kronisk påfrestning kan bidra till sjukdomar i hjärnan.

Sjuk beteende och depression

Mycket av forskningen inom detta område har fokuserat på immunsystemet proteiner som kallas cytokiner som initierar och orkestrera en inflammatorisk attack på virus eller bakterier inkräktare. Dessa proteiner är också de främsta initiativtagarna till vad forskare kallar "sjukdom beteende"-aptitlöshet, trötthet, sömnstörningar och nedstämdhet.

Sjuk beteende främjar läkning, eftersom det uppmuntrar folk att sakta ner och ge immunförsvaret tid att bekämpa patogener. Med tanke på likheten mellan sjuk beteende och symtom på depression, men vissa forskare tror nu cytokiner eller andra komponenter i immunsystemet kan också utlösa åtminstone några fall av denna stämning sjukdom.

. Bevis En koppling mellan immunförsvaret aktiveras och nedstämdhet skulle hjälpa till att förklara vad många observationsstudier har rapporterat: depression är vanligare hos patienter med typ 2 -diabetes, reumatoid artrit, och kranskärlssjukdom-som alla involverar kronisk inflammation-än det är hos personer i den allmänna befolkningen. Det skulle också förklara varför interferon alfa, en syntetisk cytokin som används för att ramp upp immunsystemet hos personer med cancer eller hepatit C, orsakar depression i 30% till 50% av dem som tar det, beroende på vilken dos som används.

Naturligtvis så observationsstudier dokumentera endast ett samband mellan cytokin höjd och depression, inte orsak och verkan. Men en översyn 2006 identifierade 17 studier som rapporterat förhöjda nivåer av olika cytokiner eller andra biologiska tecken på inflammation i blodet eller ryggmärgsvätskan hos personer med depression som var i övrigt friska.

På senare tid, i Leiden 85-plus Study, en prospektiv longitudinell studie i Nederländerna, uppmätta halter i blodet av sex biologiska markörer för inflammation, när var och en av de 267 deltagarna först kom in i studien, vid 85 års ålder. Fem år senare, fann forskarna att förhöjda basnivåer av tre blodmarkörer för inflammation-C-reaktivt protein (CRP) och två cytokiner-föregås utvecklingen av depression hos deltagare vars humör hade varit normal när de gick in i studien.

Möjliga mekanismer. Cytokiner och andra immunsystemmolekyler kan bidra till depression på flera sätt. Cytokiner påverkar syntes, frisättning eller återupptaget av dopamin, serotonin och andra signalsubstanser. De stimulerar frisättningen av hormoner som är involverade i hypotalamus-hypofys-binjure-axeln, som ligger till grund för stressrespons. De påverkar också hjärnans förmåga att ge näring och stöd nervceller och de synaptiska kopplingar mellan dessa hjärnceller, vilket gör det möjligt för inlärning och minne.

Konsekvenser behandling. Om en tredjedel av personer med depression erfarenhet endast partiell lindring av symtom från nuvarande läkemedelsbehandlingar-eller inte svarar alls. Forskarna tror nu att förstå den roll av inflammation i depression kan hjälpa dem att förbättra behandlingen.

Preliminär forskning tyder på att människor med förhöjda nivåer av inflammatoriska celler är mindre känsliga än andra för att antidepressiv behandling. Likaså en handfull tidiga studier tyder på att vissa anti-inflammatoriska läkemedel kan hjälpa behandla depression.

Till exempel, två mindre studier funnit att kombinera ett antidepressivt läkemedel med ett antiinflammatoriskt läkemedel förbättrade humöret hos personer med depression mer än ett antidepressivt läkemedel enbart. Större och bättre kontrollerade studier behövs dock innan läkarna vet om detta är något att rekommendera för sina patienter.

Inflammation och schizofreni

Under årens lopp har forskare kopplade många smittämnen till en ökad risk för schizofreni och andra psykotiska sjukdomar. Men det har aldrig varit klart vilka smittämnen var det viktigaste, eller hur de kan orsaka psykoser och andra symptom på schizofreni.

En genomgång av fem studier, till exempel, visade att personer med nyligen diagnostiserad schizofreni var mer benägna än kontroller att ha antikroppar mot cytomegalovirus, som sprids via bröstmjölk, saliv och andra kroppsvätskor. Och flera rapporter har inblandade influensavirus.

Under tiden fann en metaanalys av 23 studier att patienter med schizofreni var nästan tre gånger så stor risk som kontroller att vara infekterade med Toxoplasma gondii, en parasit som överförs genom katt avföring eller förorenad mark eller vatten. På senare tid har forskare vid Walter Reed Army Institute of Research undersökt blodprover från soldater både före och efter en diagnos av schizofreni och jämfört dem med blodprover från kontroller. Även om de letade efter bevis på nio typer av infektioner, bara en pre-diagnos infektion med T. gondii ökade risken att utveckla schizofreni.

Gemensam patologi. Eftersom flera patogener har varit inblandade i schizofreni, forskarna började försöka identifiera en gemensam patologisk process som kan uppstå till följd av infektion. Som med depression, har fokus vände sig till inflammation.

En mängd bevis tyder på att prenatal exponering för moderns infektion kan aktivera cytokiner (små proteiner som transporterar signaler mellan celler) och andra delar av inflammation-antingen fostret eller modern. Denna kortsiktiga eller "akut" inflammatoriska responsen har långsiktiga konsekvenser för fostrets hjärna, som aktivt utvecklas. Även om den exakta mekanismen för skada inte är känd, är en teori som akut inflammation orsakar avvikelser i apoptos. Apoptos är en form av programmerad celldöd som katrinplommon onödiga nervceller. I sund utveckling, gör hjärnan fungerar effektivare. Om apoptos går fel, men, skulle resultatet bli den typ av onormala tankar ses vid schizofreni.

Kronisk inflammation senare i livet har också varit inblandad, som bygger på studier som visar att personer med schizofreni har högre blod av inflammatoriska kemikalier än gör kontroller. Tanken är att kronisk inflammation kan bidra till symtom på schizofreni-särskilt svårigheterna att tänka som tenderar att dyka upp som sjukdomen fortskrider-på ett av två sätt. Inflammationen orsakar oegentligheter i blodflödet (en sjukdom som kallas vaskulär dysreglering), så att hjärnan kan berövas tillräckligt med syre och näringsämnen. En annan ledande teori är att inflammationen orsakar insulinresistens och andra metabola problem, så att hjärnan inte är tillräckligt kan metabolisera blodsocker för energi.

Men forskning om effekterna av kronisk inflammation senare i livet har varit inkonsekvent, med vissa studier finner ingen skillnad i inflammatoriska biomarkörer som skulle skilja patienter från kontroller. Detta kan bero på den heterogenitet schizofreni. Och eftersom inflammatoriska celler och proteiner kan bli aktiveras vid tider av psykisk ohälsa, är det möjligt att förhöjda nivåer av inflammatoriska biomarkörer är en konsekvens snarare än orsaken till schizofreni.

Det är också troligt att vissa individer är mer utsatta än andra för skador från inflammation. En stor genetisk studie fann att personer med schizofreni hade förändringar i området av kromosom 6 som innehåller gener som är viktiga för normal immunsystemet fungerar.

Terapeutiska implikationer. Även om det är ännu inte klart om kronisk inflammation bidrar till symptom på schizofreni, finns det bevis för att det kan påverka svaret på behandlingen. Preliminära studier på personer med schizofreni har föreslagit att förhöjda markörer för inflammation förutsäga sämre reaktion på medicinering och mer allvarliga symptom.

Till exempel fann en studie av 79 personer med schizofreni att de med högre baslinjen ryggmärgsvätskenivåer i en biologisk markör för inflammation, interleukin-2 (IL-2), var mer benägna än andra patienter att uppleva en försämring av psykotiska symtom efter att de tillfälligt stoppat behandling med haloperidol (Haldol). En annan studie följde 78 personer med schizofreni som behandlades med risperidon (Risperdal) eller haloperidol under 12 veckor. De vars baslinje blodnivåer av IL-2 var lägre var mer benägna att förbättras med läkemedelsbehandling än de vars utgångsvärdet var högre. I en annan studie fann forskarna att personer med ovan normala blodnivåer av CRP hade värre psykotiska symtom än de med normala CRP-nivåer.

Eftersom så mycket tyder på någon typ av roll för inflammation i schizofreni är flera forskargrupper undersöker för närvarande om det är möjligt att förbättra behandlingssvar genom att lägga till olika antiinflammatoriska läkemedel till antipsykotisk behandling. Hittills har resultaten från förstudier varit blandade men forskningen fortsätter.

Andra psykiska störningar

I kölvattnet av den växande bevis för rollen av infektion och immunsvar vid depression och schizofreni, är forskare undersöker också det potentiella sambandet med andra psykiska störningar, inklusive autism spektrumstörningar och bipolär sjukdom. Oavsett om det finns en anslutning återstår att se, men frågan om den potentiella rollen av mikrober i psykisk sjukdom fortfarande lika provocerande i dag som det var mer än ett sekel sedan.

Referenser

The International Schizophrenia Consortium. "Common polygenisk Variation Bidrar till risken för schizofreni och bipolär sjukdom, "natur (1 juli 2009): Elektronisk publicering före tryck.