Nya Alzheimers droger är i kliniska försök. Experter råder en försiktig optimism.
På många sätt är Alzheimers sjukdom den biologiska motsvarigheten till en slow-motion tåg vraket. Studier har visat att de två kännemärke hjärnskador i Alzheimers - amyloid insättningar och nystan - visas decennier innan kontrollampa symptom såsom försämrat minne. (I själva verket är ett aktivt område av både genetiska och hjärnavbildning identifiering av prekliniska tecken på Alzheimers sjukdom i hjärnan som lyfter hoppet om tillförlitlig diagnos för de mest utsatta.)
Att Alzheimers tar så lång tid att utveckla antyder att det kan vara möjligt att konstruera läkemedel som verkar tidigt i sjukdomsprocessen, kanske för att fördröja symtomdebut och funktionshinder. Av den anledningen har forskare att testa ett antal sådana "sjukdomsmodifierande" läkemedel som riktar de tidigaste biologiska förändringar i Alzheimers.
Ingen av de drogerna sjukdomsmodifierande i utveckling kommer att bota Alzheimers. Men ett antal av dem är i fas III-studier, det sista steget innan FDA kommer att överväga godkännande av läkemedel för försäljning. Redan media hype har börjat. I juni 2007, till exempel, AARP Bulletin trumpetade på omslaget: "Äntligen, nya läkemedel ger verkligt hopp för att vända sjukdomen."
Två experter rekommenderar mer försiktig optimism.
"Å ena sidan känner jag en enorm spänning om potentialen hos dessa nya läkemedel", säger Lennart Mucke, MD, chef för Gladstone Institute of neurologiska sjukdomar i San Francisco, som har granskat forskningen. "De är i en helt ny kategori från det som vi har för närvarande tillgängliga. De syftar till den grundläggande orsaken till Alzheimers sjukdom som vi förstår det, och det finns anledning att hoppas."
Men han har också bekymmer. "En fråga är om dessa läkemedel kommer att vara tillräckligt effektiv för att blockera denna kraftfulla sjukdom och, på samma gång, vara tillräckligt säkert för att tas under långa tidsperioder." Utmaningen är särskilt skrämmande, konstaterar han, eftersom Alzheimers främst drabbar de äldre, som kan ta mediciner för andra kroniska sjukdomar. "Ett läkemedel kan vara säkra när de ges på egen hand, men om någon tar flera mediciner, du riskerar en läkemedelsinteraktion."
Daniel D. Christensen, MD, professor i psykiatri, neurologi och farmakologi vid University of Utah Neuropsykiatriska Institutet, ser också anledning till både hopp och försiktighet. Författaren till en annan granskning, har han varit konsult till ett av de läkemedelsföretag som deltar i forskning om sjukdoms modifierare. "Å ena sidan, den grundläggande vetenskapen bakom dessa läkemedel ser bra ut, och det finns anledning att tro att en om inte flera av dem kan lyckas", säger han. "Å andra sidan, kommer vi inte att veta säkert förrän en fas III-studie bekräftar i folk vad vi ser i labbet."
Söker tidiga mål
De fem läkemedel som för närvarande FDA-godkänt för behandling av Alzheimers - donepezil (Aricept), galantamin (Razadyne), memantin (Namenda), rivastigmin (Exelon) och takrin (Cognex) - alla mål signalsubstans underskott som förekommer relativt sent i sjukdomen processen. De lindrar symtomen endast blygsamt, och de gör ingenting betydande för att förhindra sjukdomsutveckling.
De sjukdomsmodifierande läkemedel i utvecklings mål mycket tidigare biologiska avvikelser, särskilt det händelseförlopp som bidrar till utvecklingen av amyloida plack (se tabell). Plackbildning börjar när en hjärna protein, amyloid prekursor protein (APP), bryts ner till peptider av olika enzymer, så kallade sekre. Placken består av flera former av beta-amyloidpeptider, vissa relativt godartade och andra mer toxiska.
Vanligtvis beta-amyloid peptid som anses mest toxiska, A? 42, utgör mindre än 5% av beta-amyloidbelastningen i hjärnan. Men en kombination av genetiska och miljömässiga faktorer kan vågskålen att väga över mot större A? 42 produktion. Enligt en ledande teori om Alzheimers, sätter det igång en kaskad av biologiska händelser som leder till uppbyggnad av giftig beta-amyloid plack runt nervceller, vilket i sin tur utlöser neurodegeneration i områden av hjärnan som behövs för minne och tanke.
De sjukdomsmodifierande läkemedel i utvecklingsarbetet på olika sätt, men alla försöker att antingen minska produktionen av giftiga beta-amyloid peptider eller för att hindra dem från att ansamlas i hjärnan. Det yttersta målet är att finna om - genom att blockera plack - dessa läkemedel kan försena kognitiva eller funktionell nedgång hos personer med Alzheimers.
Sjukdomsmodifierande läkemedel Experimentella för Alzheimers | ||
Generiskt namn (varumärke, om tillgängligt) | Verkningsmekanism | Kommentarer |
Amyloid produktions blockerare | ||
LY450139 | En icke-selektiv gamma-sekretas hämmare | Fas III-studie planeras |
Tarenflurbil (Flurizan) | En selektiv A? 42-sänkande medel | Efter drog misslyckats med att prestera bättre än placebo i fas III-studier, slutade företagsutveckling |
Agenter med andra mekanismer | ||
Bapineuzumab | Monoklonal anti-amyloid antikropp | Fas III-studier som föreslås |
Intravenöst immunglobulin | Blod-härledd produkt som innehåller naturligt förekommande antikroppar mot beta-amyloid | Redan FDA-godkänt för personer med immunsjukdomar, som testas för Alzheimers |
Tramiprosate (Alzhemed) | Anti-aggregationsmedel | Data från en fas III-studie är svåra att tolka |
Minskande beta-amyloid produktion
En klass av läkemedel syftar till att minska gift beta-amyloidproduktion genom att agera på vissa enzymer som bryter ner APP.
Gamma-sekretas hämmare. En förening för vilken en klinisk prövning fas III planeras är LY450139. Fas II-studier av denna förening undersöka ett område av läkemedelsdoser i ett litet antal patienter rapporterade att denna förening reducerade nivåer av beta-amyloid i blodet på ett dosberoende sätt. Däremot har beta-amyloid-nivåer inte minska i cerebrospinalvätskan som suffuses nervsystemet, vilket indikerar att nivåer i hjärnan också inte kan ha fallit. Vidare var ingen förändring redovisas i deltagarnas kognitiva funktion, även om detta kan ha varit på grund av den korta varaktigheten av studierna.
Vissa neuroforskare är också orolig för att LY450139 inte är en selektiv hämmare av gamma-sekretas, som bryter ner inte bara APP utan även andra hjärnproteiner. Forskning på möss och lägre organismer har visat att sådana icke-selektiva gamma-sekretas hämmare kan orsaka problem i embryonal utveckling och i hur immunsystemet och magtarmkanalen. Således LY450139 och andra icke-selektiva medel kan orsaka allvarliga biverkningar som skulle uppväga eventuella fördelar för personer med Alzheimers.
Vissa forskare tror att mer selektiva gamma-secretase hämmare, i mycket tidig utveckling, kan visa sig vara bättre alternativ som sjukdoms modifierare.
Selektiv A? 42-sänkande medel. Dessa läkemedel specifikt sänka A? 42 nivåer i hjärnan. Det första läkemedlet i klassen för att nå slutskedet tester, tarenflurbil (Flurizan), misslyckades i fas III-studier. Företaget har slutat arbeta på det.
Förhindra amyloid ackumulering
Naturligtvis är problemet inte bara produktion av toxiska beta-amyloid, men också en ansamling av dessa klibbiga peptider i amyloidplack i närheten av neuroner. Flera läkemedel som förhindrar amyloid ackumulation - antingen genom att öka clearance av beta-amyloid eller förhindra aggregering av dessa peptider - är under utveckling.
Vacciner. Experimentell Alzheimers vaccin värva immunförsvaret att rensa hjärnan av giftiga beta-amyloid, men hittills detta tillvägagångssätt har varit farlig. Forskare stoppat kliniska prövningar av en första generationens vaccin, AN-1792, efter att den orsakade en icke-dödlig hjärninflammation i 6% av folk som fick vaccinationer.
Forskare försöker utveckla en säkrare Alzheimers vaccin. Den mest lovande strategi verkar vara "passiv" immunisering, vilket innebär att injicera patienter med färdiga antikroppar till beta-amyloid. På så sätt hoppas forskarna att undvika petade en persons immunförsvaret att producera celler som angriper frisk hjärnvävnad, så som skedde i fallet med AN-1792.
Ett sådant medel, bapineuzumab, är en monoklonal antikropp riktad mot och rensar beta-amyloid. Fas II-studier pågår involverar mer än 200 personer med mild till måttlig Alzheimers som tar olika doser av bapineuzumab. I Europa finns 30 deltagare också genomgår hjärnskanningar för att avgöra om läkemedlet rensa amyloid plakett insättningar. En fas III-studie har tillkännagivits, men har ännu inte börjat.
En annan passiv immunisering agent, intravenöst immunglobulin, är i fas II-studier för Alzheimers. Eftersom detta ämne är redan FDA-godkänt för behandling av personer med immunförsvar, är dess säkerhetsprofil väl känt, om det kommer att vara effektivt som en sjukdom modifierare i Alzheimers återstår att se. Forskarna är hoppfulla, men eftersom intravenöst immunglobulin har både anti-amyloid och anti-inflammatoriska egenskaper som kan vara till hjälp i Alzheimers.
Anti-aggregationsmedel. Tramiprosate (Alzhemed) är ett läkemedel som förhindrar A? 42 peptider fastnar i varandra (en teori är att detta är det skede då de blir särskilt giftiga). Trots att en fas II-studie genererade optimism, forskare meddelade vid Alzheimers Association s internationella konferens om förebyggande av demens i juni 2007 att resultat från en fas III-studie var svåra att tolka. Detta har dämpat förväntningarna på framgång, även om ingenting har publicerats ännu.
Framöver
Medan de flesta av de forskningsinsatser som hittills har fokuserat på beta-amyloid, forskare vet att de begränsas av en mycket preliminär förståelse av patologin av Alzheimers sjukdom. Forskare är övertygade om att de kommer att identifiera andra intressanta mål för behandling som de arbetar ut detaljerna i de genetiska och miljömässiga orsaker till ett påfrestande och kostsamt hälsoproblem.